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研究内容

脂肪酸伸長酵素Elovl6の機能解析
― 脂肪酸組成の制御に基づいた新しい生活習慣病治療法の開発 ―

   近年、肥満や生活習慣病患者の急増により、これら疾患の予防および治療に対しての有効な方法が早急に求められています。生活習慣病の病態基盤であるインスリン抵抗性は肥満にともなうことが多く、脂質代謝異常による組織への脂質の過剰な蓄積は、脂肪毒性(lipotoxicity)により種々の細胞ストレスや炎症シグナルを活性化し、インスリンシグナルを阻害するものと考えられています。しかし、多くの場合、蓄積する脂質の「量」が視点となり、脂質の「質」の変化にはこれまであまり関心が払われていませんでした。

 われわれは、エネルギーバランスの破綻や過栄養が生活習慣病をもたらす原因の分子レベルでの解明を目標に、栄養シグナルが脂肪酸合成を誘導する分子機序を生理・病態の両面から解析してきました。特に、転写因子Sterol regulatory element-binding protein (SREBP)-1cを中心に、脂肪酸合成制御機構ならびにそれによるインスリン抵抗性やインスリン分泌障害への関与のメカニズムを解明してきました。トランスクリプトーム解析による新規SREBP標的遺伝子の探索過程において、われわれは新規長鎖脂肪酸伸長酵素 Fatty acyl-CoA elongase をクローニングし(ほぼ同時期に複数のグループから本酵素のクローニングが報告され、現在データベースではElovl6(ELOVL family member 6, elongation of long chain fatty acids (yeast) )という名前で統一されています)、この酵素が炭素数12-16の飽和・一価不飽和脂肪酸を基質とする新規脂肪酸伸長酵素であり、炭素数18以上の長鎖脂肪酸の合成に重要なリポジェニック酵素であることを明らかにしました(J Lipid Res.43:911, 2002)。

 さらに、Elovl6の生体内での酵素作用や生理的役割を解明するために、Elovl6 ノックアウト(KO)マウスを解析しました。Elovl6KOマウスの解析から、生体内においてもElovl6が炭素数16から18への鎖長伸長(パルミチン酸C16:0→ステアリン酸C18:0、パルミトオレイン酸C16:1n-7→バクセン酸C18:1n-7)を担っていることが確認されました。また、これにともない炭素数18脂肪酸(C18:0, C18:1)の減少、炭素数16の脂肪酸(C16:0, C16:1)の増加、不飽和/飽和脂肪酸比(C16:1/C16:0)の増加など、さまざまな興味深い脂肪酸組成の変化が認められました。さらに、Elovl6KOマウスは肝臓におけるエネルギー代謝関連遺伝子の発現が変化し、高脂肪高ショ糖食を与えたり、肥満モデルマウスであるob/obマウスと交配すると、野生型マウスと同様に肥満・脂肪肝を呈するにも関わらず、良好なインスリン感受性を示し、生活習慣病の改善が認められることを明らかにしました(Nat. Med.13:1193, 2007)。  

 身体組織に脂質が蓄積すること、すなわち脂質の「量」が増加することが、肥満、糖尿病、脂質異常症などの生活習慣病の地盤となり、特に動物性脂肪の過剰摂取がその原因として考えられてきました。しかし、われわれの研究結果から、脂肪酸の鎖長や不飽和度、各脂肪酸のバランスなど、脂質の「質」の変化もエネルギー代謝に重要であり、そのコントロールが生活習慣病の新しい治療法になることが期待されます。また、Elovl6KOマウスが肥満、脂肪肝を呈するにも関わらず生活習慣病を発症しにくいということは、この脂肪酸伸長酵素の阻害は、肥満が持続した状態においてもインスリン抵抗性、糖尿病、心血管リスクを改善する新たな治療法となる可能性があります。

   このように、Elovl6がインスリン抵抗性の発症に関わっていることが明らかとなり、Elovl6は生活習慣病の創薬のターゲットとして注目を集めています。しかしながら、以下のような未解明な問題が残っています。

1.どの組織、どの細胞でのElovl6がインスリン抵抗性の発症に関わっているのか?

2.脂肪酸組成の変化が、どの脂質クラスにおいて変化しているか、またどの細胞内部位において変化しているのか?

3.Elovl6による脂肪酸組成の変化が、どのようにしてエネルギー代謝やインスリン感受性の制御に影響を与えるのか?
  細胞はどのようにして脂肪酸の質の違いを認識し、応答するのか?

 これらの課題を解明するため、Elovl6遺伝子改変動物の表現型解析、脂質メタボローム解析、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を統合的に行い、細胞内脂肪酸組成の変化に応じたエネルギー代謝・インスリン感受性調節の分子メカニズム、ならびにそれらを制御する脂質因子を解明し、脂肪酸組成のコントロールを基盤としたメタボリックシンドローム治療の分子標的の解明、新規予防法・治療法の開発を目指しています。

 また、Elovl6による脂肪酸の質的変化は、粥状動脈硬化症の発症機序として重要なマクロファージの泡沫化(Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(9):1973-9, 2011)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症・進展(Hepatology. 56(6):2199-208, 2012)、炎症(インフラマソーム)活性化の制御(Hepatology. 56(6):2199-208, 2012)、膵β細胞における脂肪毒性・インスリン分泌、高次脳機能、食嗜好性など様々な生理機能、病態にも影響を与えることがわかってきており、これらについても精力的に研究を進めています。

本研究に関する発表文献

1. Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Yoshikawa T, Amemiya-Kudo M, Hasty AH, Okazaki H, Tamura Y, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga J, Takahashi A, Yato S, Sone H, Ishibashi S, Yamada N: Cloning and characterization of a mammalian fatty acyl-CoA elongase as a lipogenic enzyme regulated by SREBPs. J Lipid Res, Vol. 43, 911-920, 2002.

2. Matsuzaka T, Shimano H, Yahagi N, Kato T, Atsumi A, Yamamoto T, Inoue N, Ishikawa M, Okada S, Ishigaki N, Iwasaki H, Iwasaki Y, Karasawa T, Kumadaki S, Matsui T, Sekiya M, Ohashi K, Hasty AH, Nakagawa Y, Takahashi A, Suzuki H, Yatoh S, Sone H, Toyoshima H, Osuga J, Yamada N:Crucial role of a long-chain fatty acid elongase, Elovl6, in obesity-induced insulin resistance. Nat Med, 13(10):1193-202, 2007.

3. Kumadaki S, Matsuzaka T, Kato T, Yahagi N, Yamamoto T, Okada S, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H: Mouse Elovl-6 promoter is an SREBP target. Biochem Biophys Res Commun, 368(2):261-6, 2008.

4. Matsuzaka T, Shimano H: Elovl6: a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity. J Mol Med, 87(4):379-84, 2009. Review.

5. Saito R, Matsuzaka T, Karasawa T, Sekiya M, Okada N, Igarashi M, Matsumori R, Ishii K, Nakagawa Y, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Yahagi N, Yamada N, Shimano H: Macrophage Elovl6 deficiency ameliorates foam cell formation and reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31(9):1973-9, 2011.

6. Matsuzaka T, Atsumi A, Matsumori R, Nie T, Shinozaki H, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Nakagawa Y, Ishii K, Shimada M, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Takekoshi K, Sone H, Yahagi N, Suzuki H, Murata S, Nakamuta M, Yamada N, Shimano H. Elovl6 promotes nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 56(6):2199-208, 2012.

7. Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MR, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M. Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice. Nat Commun. 4:2563, 2013.

8. Tang N, Matsuzaka T, Suzuki M, Nakano Y, Zao H, Yokoo T, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Okajima Y, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Sone H, Shimada M, Nakagawa Y, Yahagi N, Yamada N, Shimano H. Ablation of Elovl6 protects pancreatic islets from high-fat diet-induced impairment of insulin secretion. Biochem Biophys Res Commun. 450(1):318-23, 2014.

9. Kuba M, Matsuzaka T, Matsumori R, Saito R, Kaga N, Taka H, Ikehata K, Okada N, Kikuchi T, Ohno H, Han SI, Takeuchi Y, Kobayashi K, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sone H, Yahagi N, Arakawa Y, Fujimura T, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H. Absence of Elovl6 attenuates steatohepatitis but promotes gallstone formation in a lithogenic diet-fed Ldlr(-/-) mouse model. Sci Rep. 5:17604, 2015.

10. Kikuchi M, Shimada M, Matsuzaka T, Ishii K, Nakagawa Y, Takayanagi M, Yamada N, Shimano H. Crucial Role of Elovl6 in Chondrocyte Growth and Differentiation during Growth Plate Development in Mice. PLoS One. 11(7):e0159375, 2016. 

11. Sunaga H, Matsui H, Anjo S, Syamsunarno MR, Koitabashi N, Iso T, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M. Elongation of Long-Chain Fatty Acid Family Member 6 (Elovl6)-Driven Fatty Acid Metabolism Regulates Vascular Smooth Muscle Cell Phenotype Through AMP-Activated Protein Kinase/Krüppel-Like Factor 4 (AMPK/KLF4) Signaling. J Am Heart Assoc. 5(12). pii: e004014, 2016.